마이크로 RNA란(3)?

마이크로 RNA란(3)?

최근 miRNA 연구가 활발한 것은 암과의 연관성 때문일 것입니다.

정상 조직에 비해 암 조직에서는 miRNA의 발현량이 전반적으로 낮아져 있다고 합니다. 이러한 사실로 암 조직에서는 miRNA의 생성 단계에서 문제가 있을 가능성과 miRNA가 종양 유발 유전자로서보다는 주로 종양 억제 유전자로서 작용할 가능성에 더 무게를 두게 되었습니다.

 

후속 연구에서 miRNA 생성에 직접적으로 관련된 유전자를 저지시켜 전반적인 miRNA 발현량을 감소시켰을 때 실제로 종양 형성이 촉진됨이 관찰되었고 최근에 대표적인 종양 억제 단백질 중 하나인 p53이 종양 억제 miRNA의 가공을 촉진시키고 또 다른 대표적 종양 억제 단백질인 PTEN이 p53의 경우와는 반대로 종양 유발 miRNA의 가공을 억제시킨다고 보고합니다.

 

다음은 암이 발달 과정 동안 획득하게 되는 6가지 능력입니다.

 

1. 성장 신호의 자급자족(Self-sufficiency in growth signals)

정상 세포는 증식과 생존을 위해 외부로부터 성장 신호가 필요하지만 암세포는 이러한 성장 신호와 무관하게 무한 증식하게 되는데 이것이 가능할려면 성장 인자를 스스로 생산하거나 그 수용체를 과발현하거나 혹은 하위 신호 전달 체계의 변화를 통해서도 가능할 것입니다.

 

그 대표적인 예로 종양 유발 유전자인 RAS를 외부 신호에 상관없이 영구적으로 활성화시키는 돌연변이가 암에서 흔하게 발견되며 성장 인자 수용체 과발현과 마찬가지로 RAS의 과발현도 암에서 많이 관찰되는데 RAS의 발현 또한 miRNA에 의해서 조절될 수 있다는 것입니다.

 

실제로 RAS의 발현을 감소시키는 종양 억제 miRNA인 let-7 발현의 감소와 RAS 과발현 사이에 연관성이 여러 암에서 보고되었고 또 다른 하위 신호 전달 체계 변화의 예는 PI3K/AKT 경로를 억제하는 PTEN의 경우인데 RAS와 마찬가지로 돌연변이와 발현의 감소가 많은 암에서 보여진다는 것입니다. 이러한 PTEN의 발현 감소는 대부분의 고형암에서 발현이 증가되어 있는 대표적인 종양 유발 miRNA인 miR-21에 의해 일어날 수 있음이 보고되어 왔다고 합니다.

 

2. 성장 억제 신호에 둔감 (Insensitivity to anti-growth signals)

정상 조직에서는 여러 성장 억제 신호에 의해 조직의 항상성을 유지하지만 암세포는 지속적으로 증식하기 위해 그러한 신호에 의한 성장 억제로부터 벗어나야 합니다. 이러한 신호의 중심에 있는 것이 RB 단백질인데 E2F 전사 인자가 세포 주기를 진행시키는 것을 막는 역할을 하고 이러한 RB와 E2F는 대표적인 종양 유발 miRNA 중 하나인 miR-17~92 cluster에 의해 조절된다고 알려져 있습니다. 또한 여러 암에서 과발현되어 있는 miR-106b~25 cluster와 miR-222~221 cluster는 세포 주기 억제 유전자들의 발현을 감소시킴으로써 암세포의 증식을 돕는 것으로 보여진다고 합니다.

 

3. 세포사 회피 (Evading Apoptosis)

암세포는 세포사에 대한 저항성을 다양한 방법을 통해 얻게 되는데 그 중 가장 흔한 것은 세포사 촉진 단백질인 p53에 돌연변이가 생겨 그 기능을 잃는 것입니다. 그런데 최근에 miR-125b와 miR-504가 p53의 발현을 억제함으로서도 세포사를 감소시킬 수 있다고 알려집니다. 또한 주요 종양 억제 miRNA인 miR-34a는 p53를 조절하는 SIRT1 단백질의 발현을 억제함으로서도 세포사를 조절할 수 있고 여러 암에서 감소되어 있는 miR-15a~16-1 cluster는 세포사 억제 단백질인 BCL2의 발현을 억제한다고 보고되었습니다.

 

4. 무한 증식력 (Limitless Replicative Potential)

정상 세포는 유한한 증식력을 가져 일정 횟수 이상의 세포 분열 후에는 세포 노화에 빠져 더 이상의 증식을 멈추게 되는데 이러한 분열 횟수를 세는 분자생물학적 기전으로 염색체의 말단에 있는 말단 소립 즉, 텔로미어가 제시되었습니다. 이 텔로미어는 세포가 분열할 때마다 그 길이가 조금씩 줄어들어 종국에는 염색체의 말단을 보호하는 능력을 소실하게 되는데 암세포는 분열을 거듭함에도 불구하고 텔로미어의 길이가 줄어들지 않아 무한 증식력을 갖게 되며 대부분의 경우 telomerase(TERT)의 발현이 증가되어 일어나게 된다고 알려집니다.

 

이러한 TERT의 발현 증가와 miRNA의 관련성에 대해서도 몇 가지 보고가 있습니다. miR-138의 경우 TERT를 표적으로 하는 miRNA로 암에서 감소되어 TERT의 발현을 증가시키는 것으로 생각되며 최근에는 암에서 감소되어 있는 miR-150이 telomerase complex의 구성 요소 중 하나인 DKC1를 표적으로 하여 telomerase의 활성을 조절할 가능성이 보고되었습니다.

 

5. 지속적인 혈관생성 (Sustained Angiogenesis)

혈관에 의한 산소와 영양분의 공급은 세포의 생존에 필수적이어서 모든 세포는 혈관으로부터 100um 안에 위치해야 한다고 알려져 있습니다. 따라서 암세포가 일정 크기 이상으로 성장하기 위해서는 새로운 혈관의 생성이 필요하며 혈관생성 없이 암세포 덩어리가 커지게 되면 저산소 상태에 빠지게 되고 이때 암세포는 VEGF나 FGF같은 혈관 생성 인자들을 분비하게 된다고 합니다. VEGF를 표적으로 하는 miR-15b, miR-16, miR-20a, miR-20b 등의 miRNA가 저산소 상태에서 감소함으로서 VEGF의 발현이 더욱 증가된다는 보고가 있습니다. 또한 이들 miRNA는 COX-2, c-MET, uPAR 등 다른 혈관생성 인자들도 동시에 조절할 수 있음이 보여져왔고 반대로 혈관생성 억제 인자들인 TSP1과 CTGF 등의 발현을 miR-17~92 cluster가 억제함으로써도 혈관생성을 촉진할 수 있다고 알려집니다.

 

6. 침윤과 전이 (Tissue Invasion and Metastasis)

전이는 여러 단계의 매우 복잡한 과정을 거쳐 일어나는데, 그 첫 번째 단계가 원발암으로부터 주위 정상 조직으로의 침윤으로 전이에 관련된 miRNA에 대해서는 miR-10b가 침윤과 전이를 촉진시킨다는 보고가 있습니다. 전사 인자인 Twist에 의해 발현된 miR-10b는 또 다른 전사 인자인 HOXD10의 발현을 억제함으로써 전이 유전자인 RHOC의 발현을 증가시켜 침윤과 전이를 일으키는 것으로 보이고 반대로 전이를 억제하는 miRNA들이 발표되었는데 그 중 miR-335는 간세포 전사 인자인 SOX4와 세포외 기질 단백질인 TNC의 발현을 억제함으로써 전이를 막는다고 합니다.

 

miR-200 family와 miR-205도 전이 과정에 중요하다고 생각되는 EMT에 관여하는 E-cadherin 전사 억제 인자들인 ZEB1과 ZEB2를 표적으로 하여 전이를 조절한다고 보고되었으며 최근에는 miR-103/107가 miRNA 생성에 필수적인 Dicer의 발현을 감소시킴으로써 miR-200의 생성을 억제시켜 전이를 촉진시킨다는 보고가 있습니다.

 

신경교종의 경우 전이는 거의 일어나지 않지만 대부분 침윤하여 자라기 때문에 수술로 완전 제거하는 것이 어려워 예후가 나쁘다고 알려지는데 최근에는 miR-21이 Spry2의 발현을 감소시킴으로써 기질금속 단백질 분해효소인 MMP-9의 분비를 촉진하여 신경교종의 침윤을 증가시킨다고 보고되었습니다.

 

결론적으로 miRNA는 위에서 열거된 암 형성 과정에 있어 거의 모든 단계에 영향을 줄 수 있는 중요한 인자로 이미 암에서 그 기능이 밝혀진 miRNA들을 표적으로 한 항암치료제 개발도 진행 중에 있으며 기타 관련 연구가 최근에 더욱 두드러지게 증가하고 있으며, 새로운 miRNA 유전자도 계속 발견되고 있어 앞으로도 많은 연구가 필요하겠지만 조만간 이러한 노력들이 인간이 암을 통제하는데 많은 기여를 할 수 있을 것으로 생각됩니다.