암과 산소(2)

 

미국 듀크대학 메디컬센터와 벨기에 루벵대학교의 공동연구팀에 의해 진행되었으며, ‘Journal of Clinical Investigation’ 2009년 최신호에 발표된 내용입니다.

미국 듀크대학 메디컬센터와 벨기에 루벵대학교의 공동연구팀이 젖산(lactic acid)이 암세포의 중요한 에너지 공급원임을 밝혀냈다고 후속 연구에서는 치료가 어렵과 위중한 암세포에 젖산 공급을 차단하여 해결하는 방법을 찾는다는 계획이라고 알려집니다.

 

연구를 주도한 듀크대학 방사선종양학과의 Mark Dewhirst 교수는 “우리는 50년 전부터 저산소 상태가 암세포를 방사선으로부터 보호한다는 사실을 알고 있었습니다. 또한 10년 전부터는 저산소 상태가 암세포를 화학항암제로부터 치료하기 어렵게 만들고 더욱 공격적으로 만든다는 점도 알게 되었습니다. 이번 연구는 이들 암세포에 대한 완전히 새로운 치료법의 길을 열어주게 될 것입니다.”라고 설명합니다.

 

암에는 산소가 충분한 부위와 부족한 부위가 있는데 암을 구성하는 세포들은 이러한 이유로 동일하지 못한 상황에 놓이게 된다는 것입니다. 혈관에 가까운 암세포들은 산소공급이 적절하며 정상세포처럼 당이나 젖산을 연료로 이용하지만 혈관에서 멀리 떨어진 암세포는 저산소 상태로서 암세포는 해당작용(glycolysis)을 이용하여 당에서 에너지를 만들어내고 부산물로 젖산을 방출시킨다는 것입니다. 

 

그렇기 때문에 저산소 상태의 암세포는 젖산의 농도 구배와 산소의 농도 구배가 서로 거울처럼 마주보고 있으며 이와 달리 산소가 충분한 상태의 암세포는 산화작용을 이용하여 당에서 에너지를 만들어냅니다. 젖산은 일반적으로 부산물로만 여겨지고 있지만 이번 연구에서는 산소가 충분한 암세포에서도 산화대사의 주요 기질임이 확인되었는데 즉, 암은 해당작용과 산화작용을 적절히 조절하면서 에너지 대사물을 생성시킨다는 것입니다.

 

연구팀은 암세포가 어떻게 젖산을 이용하는가를 조사하였는데 운동을 하면 근육에서 경련을 막기 위하여 젖산이 존재하기 때문에 연구팀은 암세포에서도 유사한 분자기작이 존재할 것으로 추정하였으며 Dewhirst 교수는 “우리는 근육에 존재하는 수송 단백질인 모노카르복실산 수송체 1(monocarboxylate transporter 1: MCT1)가 암세포에도 존재함을 확인했다.”라고 설명했으며, 이 단백질이 암세포의 산화대사에 필요한 젖산 섭취에 주요한 역할을 함을 확인했다고 합니다. alpha-cyano-4-hydroxycinnamate(CHC)나 siRNA를 이용하여 MCT1을 저해하자 암세포에서 젖산 호흡에서 해당작용으로 전환이 유도되었다고 합니다. 사람의 결장암이 이식된 쥐에도 CHC를 투여해본 결과 암세포에서 젖산이 이용되는 호흡이 해당작용으로 전환되는 스위치가 존재함을 확인했는데. 그는 “우리는 MCT1이 중요함을 입증했을 뿐만 아니라, 이 단백질이 독특한 방식으로 젖산의 섭취를 조절함도 확인했다.”라고 설명합니다.

 

연구팀은 MCT1을 차단함으로서 산소공급이 충분하지 않은 암세포에 당을 부족하게 만들어서 굶겨 죽일 수 있음을 보여주었습니다. Dewhirst 교수는 “산소결핍 세포를 굶겨 죽인다는 아이디어는 완전히 새로운 것이다.”라고 설명합니다. 산소결핍 암세포는 암 치료를 어렵게 만들고 암 재발의 주요 원인으로 여겨지고 있는데 이번 연구결과는 혈관에서 멀리 떨어져서 저산소 상태의 암세포를 젖산을 수송하는 단백질을 차단하는 새로운 항암전략을 제시하고 있다는 것입니다.

 

연구팀은 마우스 모델 시험에서 방사선과 MCT1 저해를 병용하자 혈관 주위에 남겨진 암세포까지 모두 효율적으로 사멸시키는 효과도 확인했다고 전합니다. 또한 MCT1은 여러 암에서 발현되기 때문에 이들 암에 모두 적용될 가능성도 높다고 합니다.

 

종양세포에서 과산화된 부분과 저산소인 부분은 공생관계로 존재하는 것으로 나타났고, 이것은 수송 단백질인 모노카르복실산 수송체 1(monocarboxylate transporter 1: MCT1)을 저해함으로써 이와 같은 공생관계를 차단할 수 있으며, 결국 종양세포의 죽음으로 유도할 수 있다는 연구결과입니다. 산소공급이 충분하지 않은 종양세포의 사멸뿐만 아니라 과산화된 종양세포도 죽음으로 이끌 수 있다. 

 

- 과산화된 종양세포 : 혈관에 가까워 산소 공급이 충분하여 포도당을 이용한 당분해 에너지 생성과 저산소 상태의 종양세포가 방출하는 젖산을 산화작용의 연료로 사용
- 저산소 상태인 종양세포 : 산소 공급이 원할치 못한 곳의 암종양으로 포도당을 사용해 당분해 에너지 생성과 부산물로 젖산 방출을 하며 통상적으로 방사선 치료나 항암제에 반응도가 떨어져 재발이 원인이 되는 것으로 지목

 

결론적으로 MCT1은 인간의 자궁편평상피세포암(cervix squamous cell carcinoma) 세포에서 산화 작용을 위해 사용되는 젖산을 선택적으로 재흡수하는 주요 경로로서 이러한 세포에 MCT1에 대한 선택적인 저해제 CHC를 이용하여 젖산의 이동을 저해하면, 종양세포는 젖산염 대신에 포도당을 이용하게 된다는 것입니다.

 

매일 CHC를 이용하여 만성적으로 MCT1을 차단하는 것은 폐암 세포의 마우스모델에서 지속적으로 종양 증식을 방해하고, 인간의 대장 선암(colorectal adenocarcinoma) 이종이식 마우스 모델에서 종양 증식을 억제시키는 것으로 나타났는데 이와 같은 종양 증식 억제 효과는 과산화된 종양세포에서 젖산염을 이용한 산화작용을 당분해로 변화시키고, 부적절한 포도당 운송, 그리고 결국에는 종양세포의 포도당 결핍을 통한 세포사멸에 의한 것이라고 합니다.